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一个基因变异打乱心脏病新药研发节奏
研发追踪 2014.06.23 1167
  

来源: 福布斯中文网(上海)    2014-06-21


据世界卫生组合称,因心脏病和中风而死亡的人数要远远高于其他原因导致的死亡人数,这两种疾病每年会夺去1,400万条生命。而它们根本上都围绕着一个“管道”问题:胆固醇颗粒在血管内部堆积,持续刺激血管,直到其中某一处形成阻止血液流向心脏或大脑的恶性凝块。但此刻还不清楚有害的蛋白质、脂肪和胆固醇的何种结合方式导致了这些致命的疾病爆发。

现在科学家们已经找到了一条线索:身体中存在一种用以合成甘油三酯的脂肪颗粒的基因,若患者体内的这种基因产生变异,则其心脏病爆发和中风的风险会减少40%。这一结果是由两个独立的科研团队分别发现的,并于近日颁发在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上。这一发现很或许会颠覆许多科学家对心脏病和中风诱因的看法,甘油三酯一下从一个被忽略的配角变成了首要元凶。

低密度脂蛋白(LDL)胆固醇作为饮食调整及热门的斯他汀类(statin)药物的打击目标,仍然是人们的头号公敌。但甘油三酯或许是下一个最重要目标。所谓的“有益胆固醇”——高密度脂蛋白(HDL)胆固醇被认为可以保护人类免受心脏病和中风的熬煎,一直以来都是各大制药企业的重要眷注点,它的重要性或许更低——甚至或许只是一个袖手傍观者。

加州大学旧金山分校医学院副教授伊森·韦斯(Ethan J. Weiss)说:“医学院教大家忽视甘油三酯,把注意力放在HDL上。其实这很或许是本末倒置。大家应该眷注甘油三酯而忽略HDL。”

一款新的心脏病药物或许会带来数十亿美金的收益,而对于那些正在测试心脏病新药的各大企业而言,这个科研结果改变了一切。针对这个甘油三酯基因的一款药物已经处于研发过程中,位于加州卡尔斯巴德(Carlsbad)的艾西斯制药企业(Isis Pharmaceuticals)研制的这款药物很或许会突然变成市场热销产品。阿玛琳制药企业(Amarin Pharmaceuticals)和阿斯利康(AstraZeneca)在鱼油丸方面实行的重大科研的成功几率由此提高。而默克(Merck)和礼来(Eli Lilly)正在测试的昂贵心脏病药丸的前景或许也已有所改变。

克利夫兰医疗中心(Cleveland Clinic)心脏病科主任史蒂文·尼森(Steven Nissen)正在为礼来和阿斯利康承担临床试验,他说:“这是个大发现。还没有人能完全肯定甘油三酯在心脏疾病中所扮演的角色。虽然此类科研并未证明降低甘油三酯水平的心脏病药物会见效,但它们还是奠定了一个基础。”

寻找基因变异

2009年,麻省总医院(Mass General Hospital)心脏病预防科主任、哈佛-麻省理工学院布罗德科研所(Broad Institute,一家以DNA为科研基础的领先科研中心)准成员谢卡尔·卡蒂雷桑(Sekar Kathiresan)从美国国家心肺血液科研所(National Heart Lung and Blood Institute)那里得到了一笔经费。这笔经费是刺激筹划的一局部,旨在增补科学资金,试图让美国经济从衰退中恢复过来。

这个实验内涵是,利用圣地亚哥基因测序仪器企业Illumina制造的高科学技术机器设备,对数千人的基因实行解读,看是否可以从中了解产生心脏病的原因。在这个科研名目中,卡蒂雷桑的团队查看了3,734人体内的甘油三酯及他们所有基因(称为外显子组)序列。然后,他们寻找出现在甘油三酯水平高的人身上的基因变异——说白了就是DNA中基因编码的异常“拼写”形式。

一个基因反复出现了:载脂蛋白C3基因(APOC3)——一种与非常小的胆固醇和脂肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相干联的蛋白质。他们在33人中发现了七种不同的APOC3基因变异,所有这些变异都使APOC3基因停止复制。因此,与没有这种基因突变的人相比,他们的甘油三酯水平平均降低了40%。(这种变异破坏了该基因的其中一个拷贝,但另一条链上的第二个拷贝起到了局部弥补作用。)

然后科研人员在110,970个人的序列中傍边查看APOC3基因变异,他们发现那些携有一份被破坏的APOC3基因拷贝的人,遭受心脏病爆发和中风的风险降低了40%。在丹麦的第二组科研团队把APOC3看作为科研甘油三酯的一种方式,他们发现,携有一个有缺陷的APOC3基因拷贝导致甘油三酯水平降低了44%,而心脏病爆发和中风的风险降低了41%

正因为这是由于基因差异引起,科研人员可以相当确信,这种风险降低是由于甘油三酯本身,而不是因为当人们注意饮食或增强锻炼导致了甘油三酯水平较低。承担丹麦科研名目的哥本哈根大学教授安妮·泰贝格-汉森(Anne Tybaerg-Hansen)说:“这像是大自然的随机试验。”

 

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