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刚刚!认识分裂症和双相障碍药物临床试验技艺引导原则发布
政策法规 新浪医药资讯 2018.11.08 137

国家药监局官网11月8日更新,为引导和标准抗认识病药物和双相障碍治疗药物临床试验,国家药品监督办理局组合制定了《抗认识病药物的临床试验技艺引导原则》、《双相障碍治疗药物的临床试验技艺引导原则》,现予发布。

附件:抗认识病药物的临床试验技艺引导原则

一、概述

抗认识病药是指能够缓解认识病性症状并预防认识病性症状复发的一类药物。依照DSM-5诊断系统,认识分裂症谱系及其他认识病性障碍中的各种疾病,均或许使用到抗认识病药实行治疗。本引导原则中,抗认识病药是指用于治疗认识分裂症(Schizophrenia)的药物。

本引导原则首要适用于在我国研发的抗认识病革新药,着重对确证性临床试验设计的考虑要点提议创议,供药物研发的申办者和科研者参考。与其他各类革新药研发有共性原则的内涵,例如临床药理学科研、探索性临床试验、上市后科研的请求等,未涵盖于本引导原则的范畴。

应用本引导原则时,还请同时参考药物临床试验质量办理标准(Good Clinical Practice,GCP)、国际人用药品注册技艺协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)和其他国内外已发布的相干技艺引导原则。

本引导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不具有强制性的法律约束力。随着科学科研的发展,本引导原则中的相干内涵将持续健全与更新。

二、根本原则

与其他革新药一样,抗认识病药的临床研发也应本着“以说明书为目标导向”的临床科研模式。整个临床科研筹划要设定明确的终极目标与清晰的科研路径,每个具体的临床试验应有明确的科研目的。

在每个临床试验结束后,应及时实行阶段性获益与风险评估,以决定终止或继续实行临床科研。

临床试验应科学地实行设计、实施和剖析,包管试验过程标准、结果科学可靠,并完整真实地呈现在临床试验报告中。

在设计抗认识病药临床试验时,创议咨询有临床科研阅历的认识科临床专家和统计学专家,探讨确定试验方案。

三、确证性试验设计考虑要点

(一)科研目的

认识分裂症是一种原因未明的疾病,由复杂病理机制导致的不同症状群构成。此刻,认识分裂症首要依靠症状学及病程实行诊断,临床治疗也首要定位在缓解症状。认识分裂症的临床表现首要由阳性症状群、阴性症状群、认知功能障碍、情感症状和兴奋激越等组成,可以某一种为主,也可多种兼有。

因此,抗认识病药的确证性临床试验的首要科研目的可以划分为以下两种情况:

第一种,证明药物对认识分裂症整体症状的治疗作用(整体症状并非指疾病的全部症状,而是指在科研目的中不对症状实行阳性或阴性等的选择)。同时,按照药理学机制特点,可以将阳性症状、阴性症状或认知功能障碍作为关键次要科研目的。在证明了药物对整体症状具有治疗作用的基础上,可以进一步剖析是由哪个症状群的改善而主导了治疗作用的产生。

第二种,证明药物对认识分裂症某一种或几种症状群(阳性症状、阴性症状、认知功能障碍、兴奋激越等)的治疗作用。

依据《认识分裂症防治指南(第二版)》中创议,认识分裂症需要全程的长期治疗,包括急性期、巩固期(稳按期)和维持期(康复期)。急性期治疗的首要目的是降低认识病性症状和相干症状的严重性;巩固期治疗的首要目的是采用急性期所用的有用药物和剂量巩固治疗至少6个月,防止已缓解的症状复发;维持期治疗的首要目的是维持症状持续缓解,预防复发。维持治疗的时间在首发患者至少需要2年,一次复发的患者需要3至5年,多次复发的患者需要5年以上甚至终生。

因此,抗认识病药的确证性临床试验应证明药物在诊疗指南推荐的“全病程治疗”中能够实现对症状的优良控制,并具有可接受的安全性。试验应包括证明药物能够缓解症状和药物能够维持疗效两个局部,同时,相符合提供短期安全性和相对长期的安全性证据。原则上,在确证药物能够缓解症状且短期安全性优良的基础上,还应进一步展开证明药物维持疗效和相对长期安全性的临床试验。

(二)受试者

按照科研目的选择受试者。如果科研目的是证明药物对认识分裂症整体症状的治疗作用。通常,创议选择初次爆发或多次爆发、处于急性爆发期且此刻未接受抗认识病药治疗的患者。如果必须使用正在接受抗认识病药治疗的患者,应设计足够时间的导入期对既往药物实行清洗。

如果科研目的是证明药物对认识分裂症某一种或几种症状群的治疗作用。应设计合理的入排准则,筛选符合科研目的的受试者。入排准则的考虑因素包括但不限于病史条件、病程条件、症状严重程度量表评分条件。如果采用加载试验设计,还应考虑基础治疗药物条件。

创议采用国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)或认识疾病的诊断和统计手册(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)诊断系统实行受试人群的筛选。

创议采用基于ICD和DSM系统开发的、已被广泛验证的诊断性量表作为诊断准则化工具,如《DSM认识疾病用临床定式检查》(Structured Clinical Interview for DSM Disorders,SCID)或《简明国际神经认识访谈》(Mini-international Neuropsychiatric Interview,M.I.N.I.)。

基于量表评分的严重程度筛选与科研目的相干。如果科研目的是证明药物对认识分裂症整体症状的治疗作用,通常,创议阳性与阴性症状量表(The Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)总分≥70分;临床总体印象量表-疾病严重程度(Clinical Global Impressions Scale-Severity,CGI-S)评分≥4分。量表单项分的请求可按照科研目的,在试验方案中予以明确限定。

如果科研目的是证明药物对认识分裂症某一种或几种症状群的治疗作用,应按照与科研目的的相干性确定量表中症状群评分准则。通常,创议PANSS量表中与科研目的相干或相干性强的关键条目的单项评分≥4分,必要时,与科研目的不相干或相干性弱的关键条目的单项评分≤3分。

如果选择其他诊断系统、诊断准则化工具、基于量表评分的严重程度筛选准则等,应在试验方案中阐述依据。

(三)试验类型

抗认识病药的确证性临床试验应包括证明药物能够缓解症状和药物能够维持疗效两个局部。

1.短程试验

短程试验的首要目的是证明药物缓解症状的作用。观察期(双盲治疗期)通常需要至少6周。

2.长程试验

长程试验的首要目的是证明药物维持疗效的作用。通常,长程试验有以下两种设计方法:

平行对照试验:可以是短程试验的延续。观察期通常不少于6个月。

随机撤药试验:随机撤药试验分为两个阶段。

第一阶段:所有受试者均服用试验药物,采用开放、非对照设计,创议持续治疗12周(包括滴定导入期和至少6至8周的剂量稳按期)。

第二阶段:符合请求的受试者加入双盲期,随机分入试验药组或安慰剂组,观察两组的复发情况。受试者持续接受治疗直至达到预先限定的复发准则或科研结束准则,如在观察到多少起复发事件之后结束试验或期中剖析结果阳性(试验药组优于安慰剂组)的情况下结束试验。

从稳按期加入双盲期时,受试者须符合以下准则:稳按期内剂量无变化,或者剂量变化在方案事先限定的允许范围内;没有复发事件;PANSS总分<70(按照科研目的允许相符合调整);和/或PANSS量表中与科研目的相干或相干性强的症状群的单项评分≤3分(按照科研目的允许相符合调整)。

本引导原则中创议的观察期并非强制限定的截止时间点,创议按照药物特征和科研目的,确定合理的观察期,并在试验方案中阐述依据。

(四)评估指标

此刻,无论是在临床诊疗中还是在药物临床试验中,对认识分裂症严重程度及抗认识病药疗效的评估尚缺乏可靠的客观指标。使用经过验证的具有优良信效度的量表是此刻通行的评估方法。

PANSS可以区别认识分裂症的各个症状群,不仅能够评估认识分裂症整体症状及其严重程度的改善,也可以评估各个症状群及其严重程度的改善,具有症状严重程度的详细操纵准则,具有优良的信效度,是抗认识病药研发中应用最广泛的量表。此刻,创议在抗认识病药的确证性临床试验中采用PANSS作为疗效指标评估工具,包括首要疗效指标,以及以症状群为对象的次要疗效指标。

次要疗效指标的评估工具,包括临床总体印象量表、认知功能评价量表、性功能评价量表、生活质量评价量表、社会经济学评价量表等。在试验方案中,应阐述所选择的量表的合理性依据。

通常,创议以试验观察终点相对于基线的首要疗效指标(量表评分)的变化值作为最首要的统计学剖析对象,其统计学剖析结果作为评价药物疗效的最首要的依据。在以药物的维持疗效为科研目的的长程试验中,按照试验设计,可以采用短程试验首要疗效指标的延续观察或者采用复发相干指标作为首要疗效指标。

有用率、缓解率和复发(复燃)率作为人群获益的指标,在药品上市后的临床诊疗实践中具有重要的引导与参照意义。因此,基于首要疗效指标(量表评分)计算所得的有用率、缓解率和复发(复燃)率通常作为关键次要疗效指标,是评价药物疗效的支撑性依据。

有用指治疗后症状减轻,代表出现了有临床意义的疗效。通常,以首要疗效指标(量表评分)变化率≥50%来定义。

缓解是指治疗后症状几乎完全消失或完全消失。缓解至少包括两个维度:症状维度和时间维度,即症状明显改善或消失,并且,能够维持一段时间(通常为6个月)。

复发是指在经过一段没有或几乎没有症状的时间后,首要认识病性症状的重新出现。在药物临床试验中,复发能够较全面和确切的反映疾病与药物治疗效果之间的关系。复燃是指本次爆发时的症状在停止药物治疗后即刻或几乎即刻再次出现或加重,通常用于描述用药时间过短(相对不当的治疗作为)以至于症状未达到优良控制的情况。无论是复发还是复燃都是具有临床意义的指标,可以按照药物特点和科研目的实行选择,需在试验方案中阐述合理依据并给出明确的量化准则。

复发时间指自症状缓解后记录到首个复发事件之间的时间。在随机撤药试验中,指自随机分组至双盲期治疗中记录到首个复发事件之间的时间。试验方案中应对复发事件及复发给出明确的可操纵性的量化准则,如:复发是指出现以下任一情况:住院治疗(复发前未住院,由于认识分裂症症状恶化而住院);增补门诊就诊频率或需要紧急干预;需要改变治疗方案;出现有临床意义的异常作为,如伤人、自杀或自伤等;PANSS总分及单项分的变化(应给出量化准则)。

此刻没有统一的对于认识分裂症有用(率)、缓解(率)、复发(率)、复燃(率)、复发时间等指标的量化准则。创议实行充分调研和文献汇总,结合临床阅历与专家共识,确定明确的可操纵性的量化准则,在试验方案中实行阐述,并提供依据。

抗认识病药常见的安全性风险包括但不限于:锥体外系反应、心血管安全性风险、自杀风险、体重与代谢异常、性功能障碍、恶性综合征、中枢神经系统症状、血液学异常等。在临床试验中,创议对已知安全性风险实行监视检测,同时,按照药物药理学机制及受试者特征,对潜在的其他安全性风险实行监视检测。

(五)对照药

创议按照科研目的、试验设计类别、评估指标等合理选择对照药。如果采用优效设计,对照药可以是阳性药或安慰剂。如果采用非劣效设计,对照药应包括阳性药和安慰剂,即三臂试验。在三臂试验中,安慰剂可以作为内部质量控制的准则,包管科研结果的可靠性。

通常,阳性对照药创议选择药理学机制相似的药物。全新靶点/机制药物的试验,可以选择国内已上市的、临床应用广泛的、有循证证据的安全有用治疗药物作为阳性对照药。如有原研药品,创议作为首选。

安慰剂对照的临床试验应严刻实行试验方案限定的退出与终止程序,最大程度地降低受试者风险。必要时,可考虑在严密办理与监视检测的认识科病房内展开安慰剂对照的临床试验。

(六)合并治疗

创议对临床试验中的合并用药实行明确严刻的限定。对于允许使用的合并用药,无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的,均应明确其使用条件,列出可接受的剂量范围及使用期限。

心理咨询、康复治疗和物理治疗等是认识科临床中常见的辅助治疗方式。这些方式本身或许对缓解症状有所助益,也或许会增补安慰剂效应,从而影响对试验药物安全有用性的客观评价,特别是当这些方式的运用在各个科研中心间不统一时。创议按照药物特征及治疗定位,预先在试验方案中明确限定是否允许使用辅助治疗方式,并对试验过程中产生的所有辅助治疗方式实行详细记录,在试验结果剖析时,探讨其对药物安全有用性评价的影响。

(七)数据办理和统计剖析

统计剖析筹划中应清晰描述首要指标和次要指标的定义,包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果首要指标需要经过计算得到,则需给出相符合的计算公式。

临床试验的剖析数据集一般包括意向治疗剖析(Intention to Treat Analysis,ITT)/全剖析集(Full Analysis Set,FAS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)、安全性数据集(Safety Set,SS)。通常,创议同时采用FAS和PPS实行首要疗效指标的统计剖析,且请求对二者的结论实行比较剖析。

安全性剖析的资料首要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等。创议对不良事件采用统一的编码词典实行编码,比如药事办理的准则医学术语集(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)。对不良事件的剖析,应按事件产生的频数、频次和产生率描述,实行组间产生率的比较。

期中剖析的时点、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订筹划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验,原则上不得实行筹划外期中剖析。

四、特殊考虑

(一)特殊人群试验

1.老年人群

老年患者的药代动力学和/或药效学特性有或许与成人患者存在差异。老年患者的给药剂量,需有可靠的科研数据予以支撑。

创议按照药物特点、治疗定位和人群特征等,考虑在抗认识病药的临床试验中纳入局部老年患者或者单独展开老年患者(世界卫生组合WHO定义为≥65岁)临床试验的必要性和或许性。

2.儿科人群

认识分裂症起病于青壮年。在儿童中患病率低,症状不典型,确诊难度大。因此,不创议在≤12岁的认识分裂症患者中展开抗认识病药的临床试验。

应首先在成人中展开确证性临床试验,证明抗认识病药治疗成人认识分裂症安全有用,之后,可以考虑扩展抗认识病药的适应症范围至儿科人群,具体方法参考相干引导原则。不创议在缺乏成人安全有用性数据时,直接在儿科人群中展开抗认识病药临床试验。由于筛选准则、评价准则及安全性监视检测等方面难以达到充分一致,不创议在成人确证性临床试验中同时纳入儿科人群患者。

在儿科人群中展开抗认识病药的临床试验时,应首先评估儿科人群的临床表现与成人的相似性,考虑儿科人群中存在的一些与年龄相干的症状特点。

儿科人群的自杀风险是已知的认识科药物安全性风险之一,在抗认识病药临床试验中应重视对儿科人群自杀风险的监视检测。

儿科人群的表达能力和对病症的理解程度不如成人,在实行信息收集和报告时,应采用适宜的交流鬼蜮伎俩和评估工具,如专为儿科人群开发的评估量表。

(二)数据和安全监察

临床试验数据监察委员会(Data Monitoring Committee,DMC)也称为数据和安全监察委员会(DSMB;DSMC),由一组具备相干专业常识和阅历的与试验无任何利益关系的专业人员组成,按期对试验数据实行剖析评价。其职责是:确保受试者安全和利益;确保试验数据的完整性和可信性;及时、准确地将试验结果反应到申办方。

认识疾病患者往往属于弱势群体,为了包管受试者的权益,同时,为了确保试验数据的完整性和可信性,创议在抗认识病药的临床试验中建立DMC。

(三)客观检测指标的应用

鉴于认识分裂症病生理特征的复杂性,迄今为止,还没有用于认识分裂症筛查或症状评估的客观检测指标被广泛认可或被推荐使用在药物临床试验中。但是,相干科研与探索已在逐步展开,比如药物基因组学、生物标志物、神经影像学、微生物学、神经免疫等。

随着常识与技艺的进步,在有合理依据的前提下,可以考虑在抗认识病药临床研发中纳入生物标记物等客观监视检测指标。

五、参考文献

1.沈渔邨.认识病学(第5版)

2.认识分裂症防治指南(2018年版)

3.CDE.治疗认识分裂症药物临床试验的一般考虑.2018年7月

4.CDE.治疗认识分裂症药物临床评价的考虑要点.2018年6月

5.CDE.药物临床试验的一般考虑.2018年1月

6.CDE.药物临床试验的生物统计学引导原则.2018年6月

7.CDE.药物临床试验数据办理与统计剖析的筹划和报告引导原则.2018年7月

8.CFDA.儿科人群药物临床试验技艺引导原则.2018年3月

9.CFDA.成人用药数据外推至儿科人群的技艺引导原则.2018年5月

10.国际人用药品注册技艺协调会(ICH)系列引导原则

11.EMA.Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Schizophrenia. October 2012.

12.FDA.Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees for Clinical Trial Sponsors. March 2006.


附件:双相障碍治疗药物的临床试验技艺引导原则

一、概述

本引导原则首要适用于在我国研发的革新的双相障碍治疗药物,着重对确证性临床试验设计的考虑要点提议创议,供药物研发的申办者和科研者参考。有关革新药研发共性原则的内涵,例如临床药理学科研、探索性临床试验、上市后科研的请求等,未涵盖于本引导原则的范畴。

应用本引导原则时,请同时参考药物临床试验质量办理标准(Good Clinical Practice,GCP)、国际人用药品注册技艺协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)和其他国内外已发布的相干技艺引导原则。

本引导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不具有强制性的法律约束力。随着科学科研的发展,本引导原则中的相干内涵将持续健全与更新。

二、根本原则

与其他革新药一样,双相障碍治疗药物的临床研发也应本着“以说明书为目标导向”的临床科研模式。整个临床科研筹划要设定明确的终极目标与清晰的科研路径,每个具体的临床试验应有明确的科研目的。

在每个临床试验结束后,应及时实行阶段性获益与风险评估,以决定终止或继续实行临床科研。

临床试验应科学地实行设计、实施和剖析,包管试验过程标准、结果科学可靠,并完整真实地呈现在临床试验报告中。

在设计双相障碍治疗药物的临床试验时,创议咨询有临床科研阅历的认识科临床专家和统计学专家,探讨确定试验方案。

三、确证性试验设计考虑要点

(一)科研目的

双相障碍(Bipolar Disorder,BD),又称双相情感障碍,一般是指既有躁狂或轻躁狂爆发,又有抑郁爆发的一类疾病。躁狂爆发时,首要表现为情感高涨,兴趣和动力增补,言语作为增多等;抑郁爆发时,首要表现为情绪低落,兴趣减退,思维作为迟滞等;也可表现为混合特征。局部患者伴发认识病性症状、焦虑症状、躯体化症状等。

双相障碍一般呈爆发性病程,躁狂和抑郁常反复循环、交替往复或不规则等多样形式出现,也可混合存在。通常,躁狂爆发持续1周以上,抑郁爆发持续2周以上。双相障碍遵循“全病程治疗”原则,包括急性期、巩固期和维持期。急性期的治疗目标是尽快控制爆发相症状,力求实现病情完全缓解;巩固期的治疗目标是保持急性期首要治疗药物的种类、剂量、用法不变,督促病情持续缓解;维持期的治疗目标是防止疾病复发。通常,急性期治疗持续6至8周;抑郁爆发的巩固期治疗持续4至6个月,躁狂或混合爆发的巩固期治疗持续2至3个月;维持期治疗按照病情严重程度和爆发特点等决定。

此刻,治疗双相障碍的药物首要包括心境稳固剂、抗认识病药和抗抑郁药。通常认为,单药治疗或联合用药均可作为双相障碍患者的治疗选择。心境稳固剂和具有心境稳固作用的抗认识病药作为双相障碍的基础治疗药物。按照临床治疗需求,允许其他药物作为增效治疗药物联合用药,比如,抗抑郁药联合心境稳固剂用于双相障碍抑郁爆发。

综上,双相障碍治疗药物的确证性临床试验的科研目的可以划分为以下四种情况:

第一种,证明单药(试验药)对双相障碍双相爆发(躁狂爆发和抑郁爆发)均具有治疗作用。

第二种,证明单药(试验药)对双相障碍单相爆发(躁狂爆发或抑郁爆发)具有治疗作用。

第三种,证明联合用药(试验药与基础治疗药物合用)对双相障碍双相爆发(躁狂爆发和抑郁爆发)均具有治疗作用。

第四种,证明联合用药(试验药与基础治疗药物合用)对双相障碍单相爆发(躁狂爆发或抑郁爆发)具有治疗作用。

原则上,四种情况均需要在确证药物缓解爆发相急性期症状且短期安全性优良的基础上,进一步展开证明药物预防双相障碍反复爆发和相对长期安全性的临床试验。

药物对轻躁狂的治疗作用可经过对躁狂的治疗作用外推获得。对轻躁狂的治疗作用不作为独立科研目的。

(二)受试者

创议采用国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)或认识疾病的诊断和统计手册(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)诊断系统实行受试人群的筛选。

创议采用基于ICD和DSM系统开发的、已被广泛验证的诊断性量表作为诊断准则化工具,如《DSM认识疾病用临床定式检查》(Structured Clinical Interview for DSM Disorders,SCID)或《简明国际神经认识访谈》(Mini-international Neuropsychiatric Interview,M.I.N.I.)。

基于DSM-5诊断系统,存在双相I型障碍和双相II型障碍两种常见的双相障碍分型。双相I型障碍是指至少包括一次躁狂爆发,常伴有一次或多次抑郁爆发。双相II型障碍是指至少包括一次抑郁爆发和一次轻躁狂爆发,从未有过躁狂爆发。

在双相障碍治疗药物的确证性临床试验中,应按照科研目的选择受试者。如果科研目的是证明药物对双相障碍抑郁爆发的治疗作用,可以选择双相I型抑郁爆发或双相II型抑郁爆发的患者。如果科研目的是证明药物对双相障碍躁狂爆发的治疗作用,应选择双相I型躁狂爆发的患者。

基于量表评分的严重程度筛选与科研目的相干。如果科研目的是证明药物对双相障碍抑郁爆发的治疗作用,通常创议汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD-17)评分≥18分,或蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(Montgomery–?sberg Depression Rating Scale,MADRS)评分≥22分。如果科研目的是证明药物对双相障碍躁狂爆发的治疗作用,通常创议Young躁狂量表(Young Mania Rating Scale)评分≥20分。

如果选择其他诊断系统、诊断准则化工具、基于量表评分的严重程度筛选准则等,应在试验方案中阐述依据。

(三)试验类型

双相障碍治疗药物的确证性临床试验应包括证明药物能够缓解爆发相急性期症状和药物能够预防双相障碍反复爆发两个局部。

1.短程试验

短程试验的首要目的是证明药物缓解爆发相急性期症状的作用。如果科研目的是针对躁狂爆发,观察期(双盲治疗期)通常不少于4周;如果科研目的是针对抑郁爆发,观察期(双盲治疗期)通常不少于6周。

2.长程试验

长程试验的首要目的是证明药物预防双相障碍反复爆发的作用。通常,长程试验有以下两种设计方法:

平行对照试验:可以是短程试验的延续。如果科研目的针对躁狂爆发,观察期通常不少于8周;如果科研目的针对抑郁爆发,观察期通常不少于16周。

随机撤药试验:随机撤药试验分为两个阶段。

第一阶段:所有受试者均服用试验药物,采用开放、非对照设计,创议持续治疗6至8周(包括滴定导入期和至少4至6周的剂量稳按期)。

第二阶段:符合请求的受试者加入双盲期,随机分入试验药组或安慰剂组,观察两组的复发情况。受试者持续接受治疗直至达到预先限定的复发准则或科研结束准则,如在观察到多少起复发事件之后结束试验或期中剖析结果阳性(试验药组优于安慰剂组)的情况下结束试验。

本引导原则中创议的观察期并非强制限定的截止时间点,创议按照药物特征和科研目的,确定合理的观察期,并在试验方案中阐述依据。

(四)评估指标

此刻,无论是在临床诊疗中还是在药物临床试验中,对双相障碍严重程度及药物疗效的评估尚缺乏可靠的客观指标。使用经过验证的具有优良信效度的量表是此刻通行的评估方法。

此刻,创议在双相障碍药物临床试验中采用Young躁狂量表作为躁狂爆发首要疗效指标评估工具,采用HAMD或MADRS作为抑郁爆发首要疗效指标评估工具。

按照科研目的、药物特征和适应症特点等,可以选择其他量表作为次要疗效指标评估工具,如临床总体印象量表、焦虑评价量表、性功能评价量表、生活质量评价量表、社会经济学评价量表等。在试验方案中,应阐述所选择的量表的合理性依据。

通常,创议以试验观察终点相对于基线的首要疗效指标(量表评分)的变化值作为短程试验最首要的统计学剖析对象,其统计学剖析结果作为评价药物急性期疗效的最首要的依据。在以药物的维持疗效为科研目的的长程试验中,按照试验设计,可以采用短程试验首要疗效指标的延续观察或者采用复发相干指标作为首要疗效指标。

有用率、缓解率和复发(复燃)率作为人群获益的指标,在药品上市后的临床诊疗实践中具有重要的引导与参照意义。因此,基于首要疗效指标(量表评分)计算所得的有用率、缓解率和复发(复燃)率通常作为关键次要疗效指标,是评价药物疗效的支撑性依据。

有用是指治疗后症状减轻,代表出现了有临床意义的疗效。通常,以首要疗效指标(量表评分)变化率≥50%来定义。

缓解是指治疗后症状几乎完全消失或完全消失。通常以首要疗效指标(量表评分)达到某个数值来定义,如Young躁狂量表评分≤5分;HAMD-17评分≤7分或MARDS评分≤12分。

复发是指在经过一段没有或几乎没有症状的时间后,首要认识病性症状的重新出现。在药物临床试验中,复发能够较全面和确切的反映疾病与药物治疗效果之间的关系。复燃是指本次爆发时的症状在停止药物治疗后即刻或几乎即刻再次出现或加重,通常用于描述用药时间过短(相对不当的治疗作为)以至于症状未达到优良控制的情况。无论是复发还是复燃都是具有临床意义的指标,可以按照药物特点和科研目的实行选择,需在试验方案中阐述合理依据并给出明确的量化准则。

转相是指处于抑郁/躁狂相爆发的患者在治疗(包括药物或其他物理治疗)期间出现符合躁狂或轻躁狂/抑郁爆发的症状,符合症状及病程准则,并且症状持续时间超过了抑郁/躁狂相治疗药物的效应持续时间。

此刻没有统一的对于双相障碍有用(率)、缓解(率)、复发(率)、复燃(率)、转相(率)等指标的量化准则。创议实行充分调研和文献汇总,结合临床阅历与专家共识,确定明确的可操纵性的量化准则,在试验方案中实行阐述,并提供依据。

双相障碍治疗药物常见的安全性风险包括但不限于:自杀风险、体重与代谢异常、锥体外系反应、心血管安全性风险、性功能障碍、中枢神经系统症状、血液学异常、撤药现象和药物依赖性等。在临床试验中,创议对已知安全性风险实行监视检测,同时,按照药物药理学机制及受试者特征,对潜在的其他安全性风险实行监视检测。

(五)对照药

创议按照科研目的、试验设计类别、评估指标等合理选择对照药。如果采用优效设计,对照药可以是阳性药或安慰剂。如果采用非劣效设计,对照药应包括阳性药和安慰剂,即三臂试验。在三臂试验中,安慰剂可以作为内部质量控制的准则,包管科研结果的可靠性。

通常,阳性对照药创议选择药理学机制相似的药物。全新靶点/机制药物的试验,可以选择国内已上市的、临床应用广泛的、有循证证据的安全有用治疗药物作为阳性对照药。如有原研药品,创议作为首选。

安慰剂对照的临床试验应严刻实行试验方案限定的退出与终止程序,最大程度地降低受试者风险。必要时,可考虑在严密办理与监视检测的认识科病房内展开安慰剂对照的临床试验。

(六)合并治疗

创议对临床试验中的合并用药实行明确严刻的限定。对于允许使用的合并用药,无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的,均应明确其使用条件,列出可接受的剂量范围及使用期限。

心理咨询、支撑性心理治疗和康复治疗等是认识科临床治疗中常见的辅助治疗方式。改良电抽搐治疗(Modified Electronconvulsive Therapy,MECT)等物理治疗,以及光照治疗、音乐疗法、运动疗法、针灸等其他治疗方法也已在临床上广泛使用或开始使用(有些治疗尚未获批适应症)。这些方式本身或许对缓解症状有所助益,也或许会增补安慰剂效应,从而影响对试验药物安全有用性的客观评价,特别是当这些方式的运用在各个科研中心间不统一时。创议按照药物特征及治疗定位,预先在试验方案中明确限定是否允许使用辅助治疗方式,并对试验过程中产生的所有辅助治疗方式实行详细记录,在试验结果剖析时,探讨其对药物安全有用性评价的影响。

(七)数据办理和统计剖析

统计剖析筹划中应清晰描述首要指标和次要指标的定义,包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果首要指标需要经过计算得到,则需给出相符合的计算公式。

临床试验的剖析数据集一般包括意向治疗剖析(Intention to Treat Analysis,ITT)/全剖析集(Full Analysis Set,FAS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)、安全性数据集(Safety Set,SS)。通常,创议同时采用FAS和PPS实行首要疗效指标的统计剖析,且请求对二者的结论实行比较剖析。

安全性剖析的资料首要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等。创议对不良事件采用统一的编码词典实行编码,比如药事办理的准则医学术语集(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)。对不良事件的剖析,应按事件产生的频数、频次和产生率描述,实行组间产生率的比较。

期中剖析的时点、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订筹划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验,原则上不得实行筹划外期中剖析。

四、特殊考虑

(一)特殊人群试验

1.高龄/老年人群

50岁后首发的双相障碍、双相障碍患者加入老龄、继发于躯体疾病或物质依赖等的老年期双相障碍在临床中并不少见。创议按照临床需求和药物特点等,考虑在双相障碍治疗药物的临床试验中纳入局部高龄/老年人群或者单独展开高龄/老年人群临床试验的必要性和或许性。

高龄/老年患者的药代动力学和/或药效学特性有或许与年轻成人患者存在差异。高龄/老年患者的给药剂量,需有可靠的科研数据予以支撑。

2.儿科人群

双相障碍首要发病于成人早期。在儿童中,特别是低龄儿童中患病率低,症状不典型,确诊难度大。因此,不创议在<6岁的儿科人群中展开双相障碍治疗药物的临床试验。

应首先在成人中展开确证性临床试验,证明药物治疗成人双相障碍安全有用,之后,可以考虑扩展适应症范围至儿科人群,具体方法参考相干引导原则。不创议在缺乏成人安全有用性数据时,直接在儿科人群中展开双相障碍治疗药物的临床试验。由于筛选准则、评价准则及安全性监视检测等方面难以达到充分一致,不创议在成人确证性临床试验中同时纳入儿科人群患者。

在儿科人群中展开双相障碍治疗药物的临床试验时,应首先评估儿科人群的临床表现与成人的相似性,考虑儿科人群中存在的一些与年龄相干的症状特点。

儿科人群的自杀风险是已知的认识科药物安全性风险之一,在双相障碍治疗药物的临床试验中应重视对受试者自杀风险的监视检测。

儿科人群的表达能力和对病症的理解程度不如成人,在实行信息收集和报告的时候,应采用适宜的交流鬼蜮伎俩和评估工具,如专为儿科人群开发的评估量表。

(二)增效治疗试验

增效治疗(Augmentation Treatment)是指使用一种药物增强另一种药物的疗效,仅在使用基础治疗药物后症状缓解不充分时采用。通常,增效药物单独用于双相障碍治疗时不产生有临床意义的症状改善或无法满足治疗请求。

在增效治疗试验中,应纳入对基础治疗药物局部有用的患者,而不应纳入完全无效的患者。在试验方案中需对“局部有用”的判定准则实行明确限定,并提供依据。

通常,在平行对照的增效治疗试验中,受试者在接受开放的基础治疗药物的同时,随机接受试验药(增效治疗药物)或安慰剂治疗。在证明预防复发疗效的随机撤药试验中,受试者在接受开放的基础治疗药物联合增效治疗药物治疗达到疗效稳固后,随机接受基础治疗药物或继续保持稳按时的联合治疗方案。

(三)数据和安全监察

临床试验数据监察委员会(Data Monitoring Committee,DMC)也称为数据和安全监察委员会(DSMB;DSMC),由一组具备相干专业常识和阅历的与试验无任何利益关系的专业人员组成,按期对试验数据实行剖析评价。其职责是:确保受试者安全和利益;确保试验数据的完整性和可信性;及时、准确地将试验结果反应到申办方。

认识疾病患者往往属于弱势群体,为了包管受试者的权益,同时,为了确保试验数据的完整性和可信性,创议在革新的双相障碍治疗药物的临床试验中建立DMC。

(四)客观检测指标的应用

鉴于双相障碍病生理特征的复杂性,迄今为止,还没有用于双相障碍筛查或症状评估的客观检测指标被广泛认可或被推荐使用在药物临床试验中。但是,相干科研与探索已在逐步展开,比如药物基因组学、生物标志物、神经影像学、微生物学、神经免疫等。

随着常识与技艺的进步,在有合理依据的前提下,可以考虑在双相障碍治疗药物的临床研发中纳入生物标记物等客观监视检测指标。

五、参考文献

1.沈渔邨.认识病学(第5版)

2.中国双相障碍防治指南(2018年版)

3.双相障碍抑郁爆发药物治疗专家创议.2018年7月

4. CDE.治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点.2018年2月

5.CDE.治疗双相障碍的药物临床有用性和安全性评价要点.2018年2月

6.CDE.药物临床试验的一般考虑.2018年1月

7.CDE.药物临床试验的生物统计学引导原则.2018年6月

8.CDE.药物临床试验数据办理与统计剖析的筹划和报告引导原则.2018年7月

9.CFDA.儿科人群药物临床试验技艺引导原则.2018年3月

10.CFDA.成人用药数据外推至儿科人群的技艺引导原则.2018年5月

11.国际人用药品注册技艺协调会(ICH)系列引导原则

12.EMA.Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment and Prevention of Bipolar Disorder. October 2001

13.FDA.Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees for Clinical Trial Sponsors. March 2006.

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