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Galunisertib再上头条:仅15月拿下国内临床批件
研发追踪 2015.04.10 800
 

来源:浮米网    2015-04-10


沉默许久的礼来Galunisertib(LY2157299)又上头条了,继年初搭上默沙东的明星药物PD-1单抗nivolmab做联合治疗后,本月又成功拿下国内临床批件。从201312月报批到现在,仅耗时15月时间,在国内新药审评速度慢和跨国药企贿赂门的背景下,实属不易。

Galunisertib是是激酶抑制剂,作用于TGF-β受体TGFβR,也叫ALK5)。在肿瘤治疗中,TGF-β是一个让人又爱又恨的怪胎,在不同的情况下分别发挥着肿瘤抑制和肿瘤增进的作用。TGF-β在晚期肿瘤中高表达,参与调节肿瘤的EMT,在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用。例如在经典的TGFβ-TβR-Smads通路中,TGF-β激活TGFβTGFβR磷酸化下游 R-Smads (Smad2Smad3)R-Smads Co-smad (smad4)结合,形成复合体后加入细胞核内聚集,进而影响转录与细胞运动;另一条经典的通路是TGFβ-TβR-TAB1/TAK1-MKK3-p38。除了这两条通路外,TGF-β还能经过TRAF6PI3K/AKT通路等影响Snail1/2SlugZEB1/2HMGA2等转录因子的表达,增进EMT。此外,TGF-β能经过影响肿瘤的微环境来增进或抑制肿瘤的发扬和转移。这些都表明TGFβR是一个潜在的肿瘤治疗靶点。但另一方面, TGF-β还可以经过诱导4EBP1和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(p15p21p57)的表达来抑制细胞增殖。所以到底要不要抑制TGF-β来治疗肿瘤,一直存在争论。

由于这些争议,靶向该通路的药物的科研一直不被看好,处于临床阶段的靶向TGF-β的抗癌药物研发很少,此刻在研的除了Galunisertib外,还有MedPacto企业TEW-7197的。就Galunisertib而言,在体外实验中,Galunisertib虽然不会引起肿瘤细胞凋亡,但能抑制肿瘤细胞侵袭和转移。同时,在肿瘤细胞中上皮细胞钙黏蛋白表达增强,此外,Galunisertib还抑制肿瘤细胞向血管内渗。在治疗肝癌患者的2期临床实验中,经Galunisertib治疗,约23%的患者血清中甲胎蛋白 (α-fetoproteinAFP) 水平较下降20%以上。这些患者与无AFP应答反应的患者相比,肿瘤发展较慢且生存期更久,而且在这些患者体内也发现上皮细胞钙黏蛋白表达增强,这说明Galunisertib可以经过抑制TGF-β信号通路来调节EMT,从而抑制肝癌发展。

今年年初,Galunisertib和默沙东的PD-1新药nivolmab展开联合治疗,重新把GalunisertibTGF-β拉回了众人的视线,如临床试验能取得成功,那TGF-β或许成为新的受眷注的抗肿瘤靶点。现在,Galunisertib在国内从报批到拿到临床批件,只花了13个月时间,说明了礼来在国内注册申报的实力。这次的临床申报是单药而不是和PD-1联用,或许是Galunisertib的骨髓增生或肝癌三期多中心临床。鉴于国内肝癌的高发病率和此刻药物治疗效果不佳,如果Galunisertib能在肝癌的临床试验中取得成功,也是一大突破。

 

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